Il Ginnasio "G. Galilei" veniva istituito con il Regio Decreto del 1° Settembre 1865. Il Sindaco di Monopoli Francesco Turchiarulo, recependo tale disposizione il 21 Novembre 1869, destinava alla scuola i locali del Seminario Vescovile che era stato in parte confiscato alla Chiesa. Le attività didattiche comunque, a causa di difficoltà sorte per l'utilizzo del Seminario, poterono iniziare solo nel Novembre 1871, essendo Sindaco Federico Indelli.
La scuola, gestita dal Comune, ottenne la parificazione il 4 Novembre 1896, ma nel 1906 dovè essere trasferita nel Monastero di S. Leonardo, poiché il Vescovo aveva nel frattempo riottenuto tutto il Seminario. Il 29 Settembre 1912 fu dichiarata Ginnasio Regio e nel Novembre 1922 il Sindaco Giuseppe Pugliese aggiunse ai cinque anni Ginnasiali i tre del Liceo. Solo nel 1923, col nuovo assetto dato alla Scuola dalla riforma di Gentile, fu staccata la Scuola Media che continuò a conservare lo stesso glorioso nome.
Nel 1961 fu istituito un corso di Liceo Scientifico, che, cresciuto fino a possedere due sezioni complete, fu dichiarato autonomo nel 1971.
Nel 1988 presso il Liceo Classico iniziò l'attività il Liceo Linguistico, secondo il progetto di sperimentazione di nuovi curricoli della Commissione "Brocca".
Quella successiva è storia recente e vede l'accorpamento del Classico e dello Scientifico nel 1997 .
A partire dall'anno scolastico 2004-2005 sono stati aggiunti altri due indirizzi: il socio-psico-pedagogico, presso il Classico, e lo scientifico-tecnologico, presso lo Scientifico.